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  .: Projeto Genoma Humano

         Salmo Raskin

         Decifrar códigos sempre foi um grande desafio para a espécie humana. No século XIX Champolion decodificou os hieróglifos egípcios. O famoso poeta norte-americano Edgar Alann Poe, que viveu de 1809 a 1849, deixou alguns poemas em taquigrafia que até hoje, 155 anos depois de sua morte, não puderam ser decifrados. Nos anos 60, Gerald S. Hawkins deduziu os mistérios de Stonehenge. Em 1985, Thierry Gaudin publicou o seu revolucionário Secret Code of the Bible (O Código Secreto da Bíblia).

         O dia 14 de abril do ano de 2003 ficará marcado por décadas, talvez até séculos, na historia da humanidade. Nessa data foi revelado o segredo do código dos códigos, o código da vida. Naquele dia, o homem desvendou um segredo que a natureza guarda a sete chaves por milhões de anos: a ordem correta das substâncias bioquímicas que compõem o seu código genético. Foi uma jornada de 15 anos de pesquisas em centenas de laboratórios espalhados por mais de 20 países do mundo, todos com o mesmo objetivo: decifrar o código da vida.

         O ser humano quando recém-nascido tem 26 bilhões de células e um adulto tem cerca de 50 trilhões. No centro de cada uma destas células está o nosso Genoma.

         O termo GENOMA refere-se ao conteúdo total de material genético de um organismo, seja este uma bactéria, um vírus, uma mosca ou um humano. Desvendar os segredos do Genoma Humano, por razões óbvias, era um projeto ambicioso. Filosoficamente, esta ambição talvez tenha iniciado em 1969, quando o homem se frustrou ao compreender que não encontraria na Lua, a milhões de quilômetros de distância, as respostas para os enigmas mais cruciais do ser humano: "De onde nós viemos? Quem somos? Para onde iremos?". A frustração de não encontrar as respostas para estes enormes dilemas com a conquista do espaço, fez com que os cientistas fossem procurá-las em outro lugar. Talvez estas informações estivessem na verdade escondidas muito mais próximas dos cientistas do que eles mesmos imaginaram quando conceberam o Projeto Apolo que levou o homem à Lua. Naquele momento se questionou se não seria hora de voltar os investimentos para dentro de nós mesmos. Ou, melhor ainda, dentro do centro de cada uma das células que compõem o organismo humano.

         Imbuídos desta filosofia, um grupo de pesquisadores liderados pelo Instituto Nacional de Saúde dos Estados Unidos (NIH) e pelo Departamento de Energia norte-americano (DOE) - este último não por coincidência o mesmo órgão que planejou e levantou fundos para levar o homem a Lua -, se uniu para iniciar uma jornada que, de tão ambiciosa, acabou se transformando em um dos maiores marcos científicos de todos os tempos: o sequenciamento do Genoma Humano.

         Imagine que fosse colocada a sua disposição uma grande enciclopédia cujo título fosse "O Livro da Vida". Essa enciclopédia seria composta de 23 volumes e conteria um total de três bilhões de letras. No entanto, ao contrário de nosso alfabeto, que contém 23 letras diferentes, as palavras desse livro só teriam quatro letras (A, T, C e G). Uma das dificuldades para a leitura desse longo texto composto por estas quatro letras que se estenderia pelos 23 volumes, seria de que o texto não vem pronto com a habitual separação em parágrafos, nem com pontuações. Seria uma tarefa extremamente árdua ler esse enorme texto contínuo, sem interrupções. Agora imagine que só 1% das três bilhões de letras realmente contivesse a mensagem fundamental do livro, e os outros 99% fossem compostos de enormes parágrafos que só estariam ali como parte do texto de edições muito antigas, que nem sequer fazem mais sentido hoje em dia. A princípio, o fato de que só 1% seria importante para a sua leitura poderia soar como um alívio, afinal, você não precisaria mais ler três bilhões de letras, mas "apenas" cerca de 30 milhões delas, o 1% que traria a "verdadeira" mensagem da vida. Porém, como discernir no todo, entre o 1% que realmente traria a mensagem do livro e os 99% que "nada acrescentariam" à leitura? E os outros 99%, seriam mesmo inúteis no contexto deste livro da vida?

         Nosso genoma pode ser comparado de uma forma didática a essa grande enciclopédia de 23 volumes com a qual a humanidade foi presenteada há um ano. Cada um dos 23 volumes seria um de nossos 23 cromossomos. Cada capítulo seria um pedaço de DNA, porém 99% dos capítulos, a princípio, não teriam grande interesse, já que só 1% dos capítulos traria a mensagem fundamental do enredo da vida, ou seja, os famosos "genes". Porém, mesmo os genes, apesar de tão minúsculos que não podem ser visualizados com o mais potente microscópio imaginável, não são unidades indivisíveis; eles são formados por vários pedaços chamados de Exons. Esses Exons, como certos parágrafos de uma página de um capítulo, se combinam para dar forma aos aminoácidos, componentes básicos das proteínas. Mesmo dentro dos genes, separando os vários Exons, certos parágrafos chamados de Introns, pareciam não ter significado. Portanto só 1% do nosso genoma é que realmente codificaria para proteínas, que são o carro-chefe da maioria das funções biológicas.

         O primeiro passo para desvendar este mistério seria descobrir em qual ordem a natureza posicionou essa seqüência de três bilhões de A, T, C e Gs, segredo este guardado a sete chaves por milhões de anos de evolução. Foi essa ordem que, no dia 14 de abril de 2003, foi finalmente revelada, após 13 anos de trabalho extenuante de uma colaboração científica internacional coordenada pela HUGO (Human Genome Organisation), do qual tenho a honra de fazer parte, sendo um dos representantes do Brasil. Inicialmente, o prazo para conclusão do trabalho desse grupo colaborativo, que começou oficialmente a trabalhar em 1990, era de término em 15 anos, ou seja, 2005. Esta epopéia tomou ares de competição, com a entrada de uma empresa privada na corrida pelo ouro Genético, a Celera, que como o próprio nome já diz, veio com a proposta de aCELERAr o processo de sequenciamento. Essa empresa não apenas conseguiu isto, como fez o projeto público, conhecido como PROJETO GENOMA HUMANO propriamente dito, apressar seus passos, sob pena de nosso grupo internacional de pesquisadores jogar por água abaixo os US$ 3 bilhões que foram investidos. Mais importante do que a verba despendida, estava em jogo o patenteamento do genoma por uma empresa privada.

         Em junho de 2000, em uma atitude politicamente correta, os líderes de ambos os grupos, Francis Collins (projeto público) e Craig Venter (projeto privado) concordaram em revelar juntos, da Casa Branca para o Mundo, que tinham praticamente concluído um primeiro esboço do Genoma Humano. Em 2001, fazendo uso das duas mais importantes revistas científicas internacionais (Science, publicando a sequência obtida pela Celera, e Nature, a do projeto publico), foi publicado um primeiro rascunho das três bilhões de letras bioquímicas do genoma. Essa sequência foi revisada e sua versão definitiva entregue à humanidade em 14 de abril de 2003.

         Um ano é pouquíssimo tempo para podermos fazer uma análise completa do que representa aquilo que foi revelado ao mundo naquela data, até porque os próprios cientistas ainda desconhecem o significado de boa parte das seqüências que descobriram. A sensação que a comunidade científica vive é semelhante à de Champoleon ao tentar decifrar os hieróglifos da Pedra Roseta. Temos um tesouro riquíssimo na mão, mas ainda vamos demorar anos para compreender e desfrutar da mensagem que este livro tem para nos ensinar. Em 2004, 800 cientistas da Human Genome Organisation, HUGO, comitê científico internacional de pesquisa do Genoma, se reuniu em Berlin para analisar os avanços obtidos um ano após a revelação da sequência do genoma. Tive a honra de representar o Brasil e resumo, abaixo, as principais conclusões da reunião da HUGO:

  1. A sequência obtida pelo Projeto Genoma Humano e pela Celera são extremamente parecidas, demostrando que o trabalho feito por ambas as equipes foi de grande qualidade. A eficiência de uma equipe foi automaticamente "provada" através do trabalho da outra. Ressaltou-se que a cada dia que passa fica mais clara a importância da iniciativa pública do Projeto Genoma Humano; muito possivelmente não teríamos hoje acesso irrestrito e gratuito às páginas deste livro da vida, que estariam certamente coladas pelas amarras do patenteamento, e que só não aconteceu porque, sob a coordenação da HUGO, o Projeto Genoma Humano foi divulgando pouco a pouco as sequências na Internet, fazendo com que qualquer plano de patenteamento por parte da Celera perdesse o sentido;
  2. Contrariando todas as expectativas, que estimavam o número de genes da espécie humana em torno de cem mil, o número de genes encontrado por ambos os grupos de pesquisa do Genoma Humano foi de cerca de 30 mil. Este resultado surpreendente tem vários desdobramentos; o primeiro é que ele nos mostra que a complexidade de uma espécie não é diretamente proporcional ao número de genes. Como a sequência do Homo sapiens é muito parecida com a dos outros organismos vivos, e como certamente nossa prepotência não nos permitirá assumir que não somos muito diferentes de uma mosca ou de uma minhoca, teremos então que encontrar outra explicação para entender o que nos diferencia, por exemplo, da mosca da fruta, que tem 15 mil genes, ou da minhoca, que tem 19 mil genes. Os próprios dados revelados pelo sequenciamento já nos dão uma pista de que uma parcela da complexidade, provavelmente será explicada pela multiplicidade de possíveis combinações dos Exons (os parágrafos da página que realmente codificam para aminoácidos e proteínas) na formação de uma ou mais proteínas por gene, produzindo, assim, partindo dos mesmos genes, mensagens diferentes em cada espécie, ou até em diferentes partes do corpo de um mesmo indivíduo.
  3. O sequenciamento demonstra que boa parte dos 99% do código genético que hoje não produzem proteínas, são resquícios do passado evolutivo do ser humano, sequências de código genético que foram um dia ativas, produzindo proteínas há milhares ou milhões de anos atrás, e que a evolução fez com que se tornassem inativas. A primeira análise do sequenciamento do genoma sugere que pelo menos boa parte destes vastos trechos sem sentido, cobrindo 99% do genoma, são verdadeiros "fósseis genômicos", alguns deles em pleno processo de extinção. Porém, grande parte destas sequências tem permanecido intacta ao longo da evolução e, portanto, devem ter alguma função reguladora, não sendo apenas "lixo genético" como se pensou inicialmente.
  4. Agora que genomas inteiros de outras espécies semelhantes à nossa, inclusive de mamíferos muito próximos ao ser humano na escala hierárquica da vida, como o camundongo e agora o rato, já foram sequenciados e analisados por completo, e de outros mamíferos estão em vias de ser decifrados completamente (como os do chimpanzé, do macaco, do cachorro, da vaca e do canguru), pela primeira vez na história nos é possível praticar uma Genômica Comparativa, ou seja, é possível com grande precisão comparar os genomas de espécies de mamíferos diferentes, de modo nunca antes imaginável, e tentar compreender o que nos diferencia e o que nos assemelha a outras espécies. Como está comprovado que ratos, camundongos e humanos tem genomas de tamanhos muito parecidos e número de genes muito similares, caem definitivamente por terra o valor desses critérios até então utilizados para tentar explicar geneticamente o que nos torna mais "evoluídos". Já sabemos também que nossa sequência genômica de três bilhões de pares de bases nitrogenadas difere em cerca de apenas 1,2% da do genoma do chimpanzé, e cerca de 15% do genoma do camundongo e do rato. Em termos dos genes propriamente ditos, já sabemos que pelo menos 90% dos genes dos ratos estão presentes em humanos e em camundongos, e 80% dos genes dos camundongos estão presentes em humanos. Isto, por um lado, nos demonstra que os mamíferos são, genomicamente falando, muito mais parecidos do que poderíamos imaginar, e nos dá a grande vantagem de estudar modelos animais como o rato, o camundongo e o chimpanzé, como se estivéssemos praticamente pesquisando a nós mesmos. Tamanha similaridade também explica por que diversas doenças genéticas que afetam os seres humanos acontecem em outras espécies. Agora que temos certeza de que os genes, quando mutados nos causam doenças estão presentes também em outros mamíferos, e agora que conhecemos aonde e como estão mutados estes genes em animais, podemos aprender como e porque acontecem naturalmente o albinismo em galinhas, a hipertermia maligna e a hipercolesterolemia em porcos, a narcolepsia em cachorros, e doenças mais complexas e mais frequentes como diabetes, hipertensão arterial e câncer, e transferir esses conhecimentos para os seres humanos. Não apenas comparando o genoma destes mamíferos nas regiões onde estão os genes causadores de doenças, mas, também, comparando as regiões genômicas que não tem genes, mas são compartilhadas e conservadas iguais em várias espécies, poderemos identificar áreas do genoma onde a natureza não tolera mudanças, e compreender o seu significado biológico. Por outro lado, uma diferença de 1,2% entre as sequências de humanos e chimpanzés e de 15% entre humanos e roedores também explica porque, apesar de muito parecidos, somos diferentes; afinal 1,2% de três bilhões de letras bioquímicas representam cerca de 36 milhões de letras, resultado das mudanças que ocorreram desde o momento em que divergimos na escala, há milhões de anos! E quando essas análises comparativas são estendidas do nível do DNA (genômico) para o nível das proteínas (proteômico), encontramos diferenças bem maiores entre humanos e chimpanzés, próximas de 10%. Nestas regiões que diferem é que vamos garimpar o conhecimento para explicar doenças ainda pouco compreendidas em humanos (como Alzheimer, esquizofrenia, autismo, suscetibilidade a Aids e malária), e compreender melhor características específicas dos humanos (como a fala, a habilidade cognitiva, características de envelhecimento, eliminação e toxicidade de medicamentos). Por exemplo, foram apresentados no Congresso da HUGO, em Berlin, os primeiros experimentos de Genômica Comparativa feitos para explicar porque os humanos dependem menos do que os roedores e chimpanzés do sentido de olfato. Os resultados preliminares destes experimentos demonstram que centenas de genes humanos relacionados ao olfato vem sendo pouco a pouco "silenciados" com o passar das gerações, visto que evolutivamente o ser humano tem utilizado cada vez menos o sentido do olfato. Começamos a perder estes genes há três milhões de anos e continuaremos a perdê-los por mais um milhão de anos, se persistir a velocidade atual de silenciamento de genes relacionados ao olfato. Como podem ver por este exemplo, com o sequenciamento do genoma humano temos hoje a nossa disposição ferramentas para explicar fenômenos de evolução das espécies, jamais imagináveis não só por Charles Darwin, mas sequer por nós mesmos há poucos anos, na era pré-genômica. Este novo e fascinante ramo da genética, a Genômica Comparativa, foi o principal tema do Congresso da HUGO em Berlin.

         Se o século XIX foi o século da Química e o século XX o da Física, o século XXI será sem dúvida o da Genética. Estas descobertas trarão mudanças radicais na medicina. Já é possível hoje saber se um indivíduo nascerá ou nasceu com predisposição a ter filhos com determinadas doenças, ou se ele mesmo desenvolverá esta doença. Existem milhares de doenças genéticas diferentes e, com certeza, de muitas delas você nunca ouviu falar. Tomemos uma só como exemplo de que as doenças genéticas não são tão raras como se imagina. Você já ouviu falar em Fibrose Cística ou Mucoviscidose, também conhecida como "Doença do Suor Salgado"? É apenas uma das milhares de doenças genéticas. Atinge os pulmões e o pâncreas, levando à morte em média metade das crianças que tem este mal ao redor dos 10 anos de idade no Brasil. Já passou alguma vez pela sua cabeça que, mesmo desconhecendo por completo esta doença e não tendo ninguém na família com este problema, você pode ter nascido com predisposição a desenvolvê-la ou vir a ter filhos com Fibrose Cística? Pesquisas feitas por nosso grupo nos últimos 15 anos demonstram que uma em cada 7500 crianças dos estados do Sul do Brasil nasce com esta doença fatal, e um em cada 50 brasileiros (isto mesmo, um em 50) nasce com predisposição hereditária a ter filhos com Fibrose Cística. Um em cada 2500 casais tem uma chance de 25% de ter filhos com esta doença.

         Se você está espantado com a possibilidade alta, arregale os olhos ao lembrar que esta é apenas uma entre as milhares de doenças genéticas. Graças ao sequenciamento do genoma, dentro de alguns anos poderemos diagnosticar no primeiro dia de vida se um bebê vai ou não ter esses tipos de doenças. Será possível fazer o diagnóstico delas antes de se manifestarem. A medicina, que hoje é quase que totalmente terapêutica, vai se tornar uma ciência preditiva. Nos próximos dez anos teremos condições de predizer se uma pessoa que já tem um histórico familiar de determinada doença genética, vai ou não ter uma das milhares de doenças genéticas, muitos anos antes dos primeiros sinais e sintomas aparecerem. Médicos, que nesta nova forma de medicina preditiva lidarão então com indivíduos sãos e não apenas com doentes, poderão tentar modificar o meio ambiente que cerca essa pessoa, ou prescrever medicamentos personalizados baseados no código genético do indivíduo, ou ainda, num futuro mais distante, mudar o genoma dessa pessoa para tentar impedir que ela venha a desenvolver a doença.

         Num segundo momento, dentro de cerca de 30 anos, o conhecimento completo do material genético permitirá medicações individualizadas para cada paciente. Saberemos se e como o organismo de cada um de nós vai aceitar ou não o medicamento, que poderá ser então mais específico e com menos efeitos colaterais.

         Em longo prazo, digamos 50 anos, o sonho dos cientistas é poder "consertar" o que houver de errado no genoma humano. A terapia gênica ou "transplante de genes" é uma técnica que ainda está engatinhando, mas eu costumo lembrar que o transplante de órgãos também não existia há 50 anos. Daqui a 50 anos, a terapia gênica talvez seja tão comum como é hoje um transplante de fígado. Em termos de medicina e de ciência, 50 anos é muito pouco tempo. Há 50 anos não sabíamos nem quantos cromossomos o ser humano tinha e não tínhamos a compreensão da estrutura da molécula do DNA. Chegará o momento da cura propriamente dita para esses erros genéticos que hoje estão sendo descobertos. Isso vai acontecer, ou colocando um gene normal dentro das células, ou introduzindo no corpo a própria proteína que o gene codifica dentro da célula.
         Todos estes avanços trarão junto inúmeras questões de ordem ética, moral, filosófica, cultural e religiosa, que foram também intensamente discutidos no congresso da HUGO, em Berlin. Apenas para mencionar um dilema ético que ainda não tem resposta, diante da rapidez com que estas inovações nos atingiram: cito um exemplo hipotético, mas que pode muito bem acontecer na minha prática como médico geneticista. Não seria impossível receber, nos dias de hoje, em minha clínica, um casal que venha procurar um aconselhamento genético com a seguinte solicitação: ela, uma mulher saudável de 38 anos de idade, grávida de três meses. O pai e o avô paterno dela morreram de uma doença hereditária chamada Coréia de Huntington. Trata-se de uma doença neurodegenerativa que, apesar da pessoa herdar o erro genético de um dos pais e, portanto já nascer com este erro em todas as células do corpo, só começará a apresentar sinais da doença por volta dos 40 ou 50 anos de idade. A doença inicia sua manifestação com a perda do controle dos movimentos dos braços e das pernas, seguida de um quadro progressivo de demência que leva inexoravelmente à morte em cerca de 5 a 15 anos. Como o avô e o pai da gestante tiveram esta doença, ela tem 50% de chance de ter herdado o erro genético, e se este for o caso, muito provavelmente desenvolverá a doença nos próximos anos de vida. Ciente disso, e ciente de que com o sequenciamento do genoma já é possível fazer um teste de DNA para diagnosticar com 100% de certeza se alguém herdou ou não este erro genético, o casal procura o aconselhamento genético pedindo para que testemos o feto para verificar se ele herdou ou não o erro genético que vem matando de modo lento e cruel pessoas de várias gerações de sua família. A gestante confessa que se o exame do feto demonstrar que ele herdou o erro genético, o casal já decidiu interromper a gestação, pois não gostaria que um futuro filho viesse a ter o destino que o pai e o avô dela tiveram. Tecnicamente, nosso laboratório está apto a fazer testes de DNA para mais de mil doenças genéticas diferentes, inclusive para estudar o gene da Coréia de Huntington. Também estamos aptos a fazer testes no feto no início da gestação, em casos específicos, como por exemplo, quando as gestantes tem idade avançada. O que ainda não estamos aptos é enfrentar tal dilema ético. Se fizermos o teste do feto e este tiver herdado o erro genético, não só a gestante interromperá uma gestação de um feto que provavelmente teria no mínimo 40 ou 50 anos de vida saudável, como o resultado positivo no teste fetal automaticamente significará que ela, a mãe gestante, herdou de seu pai e de seu avô o gene alterado, e dentro de poucos anos, muito provavelmente começará a apresentar os primeiros sinais e sintomas desta terrível doença incurável. Em resumo, se aceitarmos fazer o teste, estaremos correndo o risco de ter que assinar dois atestados de óbito, um do feto e outro de sua mãe, em breve.

         O enorme avanço da Genética nos últimos anos nos habilitou tecnicamente a realizar estes exames, porém culturalmente, moralmente e eticamente, existem inúmeras situações, como a descrita acima, para a qual certamente não estamos ainda preparados. Fazer este tipo de teste e correr o risco de 50% de ter que comunicar um resultado ruim, seria concordar que não mereciam ter direito a vida pessoas como Joana d'Arc, Noel Rosa, James Dean, Sharon Tate, Jimi Hendrix, Janis Joplin, que morreram antes dos 30 anos. Aliás, nenhum lugar seria mais apropriado para discutir estas questões do que em Berlin, onde o ser humano só não teve sucesso nos seus piores impulsos eugênicos porque há 60 anos, felizmente, a humanidade não dispunha da tecnologia que hoje dispomos.

         Procurei nestas linhas fazer uma reflexão sobre o impacto do grandioso acontecimento de 14 de abril de 2003, o sequenciamento do Genoma Humano, e sobre as discussões que, desde então, se multiplicam pelos congressos científicos, como o realizado pela HUGO em Berlin.

         Apesar das barreiras éticas, morais, filosóficas, culturais e religiosas a serem transpostas pelo conhecimento a ser adquirido do genoma, acho que boa parte das respostas para os enigmas mais cruciais do ser humano - "De onde nós viemos?", "Quem nós somos?" e "Para onde nós iremos?" - poderão ser, pelo menos parcialmente, respondidas quando compreendermos a real mensagem que este livro da vida chamado Genoma pode nos revelar. Fica cada vez mais evidente que ao menos uma parte da resposta para a pergunta "De onde viemos?" estará escondida nos ensinamentos que vamos aprender quando compreendermos melhor as funções dos Introns, os "fósseis genéticos" que carregamos dentro de cada célula do corpo. Saberemos um pouco mais sobre "Quem nós somos?" analisando os Exons e as diversas proteínas que são codificadas por suas múltiplas combinações. Porém, a pergunta mais importante, "Para onde nós vamos?", não poderá ser respondida dentro dos laboratórios e nem pelos cientistas da HUGO. Esta pergunta terá que ser respondida pela própria sociedade. A descoberta de um número bem menor de genes do que imaginávamos no genoma humano, traz da natureza mais uma lição de humildade a ser aprendida pelos seres humanos; a de que não existe um determinismo genético para tudo, ou seja, nem tudo está escrito nos nossos genes.

         Penso que os cientistas devem continuar a ser movidos pelo instinto e ter garantida a liberdade de ir em frente em suas pesquisas sem se preocupar onde ela os levará. Mas, dependerá da sociedade organizada determinar para onde devemos caminhar. Mesmo assim, ficam perguntas no ar: "Como a sociedade poderia ter se organizado e atuado de modo firme e decisivo para decidir que a invenção do "avião" só poderia ser usada para transportar pessoas rapidamente de um local para o outro e não para despejar bombas nas cidades?"; "A manipulação dos átomos deveria ser usada única e exclusivamente como fonte de energia, e não para fabricar bombas devastadoras?". Nos intervalos do congresso da HUGO, olhando para Berlin, com seus horrores do passado ainda estampados nas ruas, praças e monumentos, eu e meu colegas cientistas discutíamos se é realmente possível aprender com os erros do passado para construir um mundo melhor e mais justo. Concluímos que a nova Berlin, unificada e sendo reconstruída até hoje, mas sem vergonha de esconder os horrores cometidos em suas ruas no passado recente, talvez possa servir como exemplo. O enorme potencial de reduzir o sofrimento causado pelas milhares de doenças foi agora trazido ao mundo pelos cientistas. Cabe à sociedade definir para onde iremos com o Genoma Humano sequenciado.

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