DA DESCRIÇÃO DA DOENÇA A TERAPIA GÊNICA PERSONALIZADA; UMA FANTÁSTICA ODISSÉIA DA GENÉTICA MÉDICA E DO BEBÊ K.J. MULDOOM

Quando vemos um procedimento espetacular na ciência, como o rápido desenvolvimento de uma terapia personalizada para corrigir uma alteração genética, é um bom momento para revisar como chegamos até este ponto e qual o papel do Médico Geneticista neste longo processo.

Os erros inatos do metabolismo são em sua quase totalidade doenças genéticas, hereditárias e monogênicas, individualmente raras, mas coletivamente importantes, nas quais o funcionamento inadequado de uma enzima ou cofator interrompe uma via metabólica. As formas mais graves manifestam-se no período neonatal, quando o recém-nascido, já não protegido pela depuração placentária, acumula metabólitos tóxicos em poucas horas ou dias após o nascimento. Os distúrbios do ciclo da ureia, que comprometem a desintoxicação hepática da amônia, são exemplos clássicos: os neonatos afetados apresentam encefalopatia, intolerância alimentar e crise metabólica rapidamente progressiva que pode ser fatal ou deixar os sobreviventes com lesão neurológica permanente  A caracterização da enzimas CPS1 foi feita a partir de tecido do fígado de sapo em 1950. Mas a descoberta do primeiro caso de deficiência da enzima Carbamoil Fosfato Sintase (CPS1) pelo Dr. John Freeman e sua equipe, da Columbia-Presbyterian Medical Center, em Nova Iorque, foi publicado em um resumo no periódico médico “The Journal of Pediatrics” em dezembro de 1964. Neste artigo não foi esclarecido qual o defeito enzimático do ciclo da ureia estava ocorrendo. Mas em novembro de 1970, um artigo completo sobre o mesmo caso foi publicado no “JAMA Neurology”, que no próprio subtítulo já sugeria o diagnóstico de deficiência de CPS1. Este diagnóstico não ocorreu por testes genéticos, que há 62 anos atrás não existiam, mas sim por uma rigorosa investigação clínica e bioquímica. No estudo de 1970 Freeman relata que a paciente, uma menina, apresentava episódios cíclicos de vômitos, irritabilidade e coma responsivo, desencadeados por intolerância a proteínas e marcados por hiperamonemia e atraso no desenvolvimento. Uma resposta dramática ocorreu com a restrição de oferta de proteína. Este quadro clínico associado a análise familiar sugeria uma doença com padrão de herança autossômica recessiva. Os pais da paciente, que não eram parentes entre si, tinham tido cinco gestações anteriores. Três gestações acabaram em abortos espontâneos, na quarta gestação um recém-nascido foi a óbito por consequências de convulsões. A quinta criança morreu com 5 meses de vida com sinais e sintomas parecidos com o da sexta filha. Freeman, ao analisar o tecido hepático da paciente, através de uma biópsia, constatou que os sintomas clínicos decorriam de uma atividade muito reduzida da enzima carbamoil fosfato sintase, marcando oficialmente a descoberta dessa patologia na medicina. Porém o procedimento cirúrgico para a realização da biópsia descompensou a paciente, que entrou em coma poucas horas depois e foi a óbito também aos 5 meses de vida, como seu irmão. O resultado da análise enzimática chegou pós-morte, e confirmou que nela a concentração da enzima CPS1 estava em 22% do valor normal.  A deficiência de CPS1 é uma doença devastadora do ciclo da ureia com opções de tratamento limitadas. Em 1980 o transplante de fígado passa a ser adotado como a única opção curativa a longo prazo para esta condição. Substituir o fígado doente corrige este erro metabólico, mas o procedimento é limitado pela escassez de doadores, riscos cirúrgicos em bebês e incapacidade de reverter danos neurológicos já existentes.  Muitas vezes a gravidade da doença não permite sequer esperar até o momento do transplante. Em neonatos, até 50% dos pacientes sintomáticos falecem apesar do tratamento.

O gene CPS1 codifica a enzima mitocondrial carbamoil fosfato sintetase I, responsável pela primeira etapa irreversível do ciclo da ureia. A identificação da localização exata no braço longo do cromossomo 2 e a caracterização molecular do gene CPS1 humano publicado no periódico GENE em novembro de 1991 por Haraguchi e colaboradores, foi fundamental porque permitiu decodificar a sequência completa de aminoácidos da enzima humana, abrindo caminho para a possibilidade de confirmação diagnóstica da deficiência de carbamoil fosfato sintase sem a necessidade de realizar o invasivo e perigoso procedimento de biópsia hepática. Além disto pais e irmãos dos pacientes passaram a receber Aconselhamento Genético personalizado, informando os riscos de outros filhos com deficiência de CPS1 no núcleo familiar, assim como as alternativas reprodutivas para lidar com este risco. Trinta e quatro anos depois, em maio de 2025 um verdadeiro milagre acontece; este gene seria corrigido por técnicas de edição gênica. Em um avanço sem precedentes, publicado no “The New England Journal of Medicine”. Médicos e Cientistas do Children’s Hospital da Filadelfia, liderados pela médica geneticista Dra. Rebecca Ahrens-Nicklas, que coordenou a equipe responsável pelo tratamento histórico. desenvolvem, em menos de sete meses após o nascimento de K.J. MULDOOM, a primeira terapia gênica com CRISPR personalizada do mundo. Uma terapia que só serve para quem tem exatamente uma das mutações no gene CPS1 que K.J. tem, mas cuja metodologia e plataforma desenvolvida vai salvar a vida de inúmeras crianças não só com deficiência de CPS1, mas de outras entre as 8 mil doenças genéticas já descritas.

Com o avanço da capacidade diagnóstica e das técnicas de terapia gênica, histórias como esta vão se tornar cada vez mais frequentes. E sempre será importante lembrar o papel fundamental do médico geneticista na identificação e manejo dos casos.